近期，我校生命科学学院、武汉神经科学和神经工程研究所戴甲培教授团队在自身免疫性神经炎症调控领域取得重要研究进展。10月16日，相关研究以Targeting TLR4 alleviates the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis by regulating central resident cells and Th1/Th17 cell differentiation为题，发表于国际免疫学期刊Frontiers in Immunology（该期刊是全球被引次数最高的免疫学期刊之一，论文链接https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1973420）。该论文以我校为第一署名单位，生命科学学院硕士研究生杜娥、雷可为论文共同第一作者，孙燕老师为论文通讯作者。该研究工作由戴甲培教授团队与桂林医科大学第二附属医院陈火英教授合作完成。
该项工作以实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型为研究对象，系统阐明Toll样受体4（TLR4）是连接中枢固有胶质细胞炎症与外周Th1/Th17致病性T细胞分化的关键分子节点，并证实小分子拮抗剂TAK-242兼具预防与治疗双重效果，为多发性硬化症（MS）的靶向治疗提供了新的理论依据与临床前实验证据。
靶向TLR4缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎的机制示意图。雷可供图
研究首先解析了EAE疾病进程中TLR4在脊髓组织中的细胞表达动态。免疫荧光结果显示，生理状态下，TLR4可表达于神经元、小胶质细胞与星形胶质细胞；而在EAE发病高峰期，神经元上TLR4的表达下调，活化小胶质细胞与星形胶质细胞中的表达则显著上调，呈现出由神经元向活化胶质细胞的细胞类型偏移。进一步分析发现，TLR4与损伤相关分子模式HMGB1存在明显共定位，二者表达水平呈显著正相关，提示TLR4可能充当连接组织损伤信号与固有免疫炎症响应的关键“感受器”。
为验证TLR4在EAE中的功能，团队构建了TLR4全基因敲除EAE小鼠模型。研究发现，TLR4缺失能够显著降低EAE小鼠发病率、推迟发病时间、减轻临床残疾评分，同时缓解脊髓脱髓鞘病变并减少中枢神经系统免疫细胞浸润。在机制层面，研究揭示TLR4具有中枢与外周双重调控作用。就中枢固有免疫而言，TLR4缺失显著抑制了EAE诱导的小胶质细胞与星形胶质细胞病理性过度活化，减少脊髓神经元损伤与丢失；就适应性免疫而言，TLR4敲除抑制了外周淋巴器官中MOG₃₅-₅₅抗原特异性Th1/Th17效应应答，TNF-α、IFN-γ、IL-17A等促炎细胞因子分泌水平明显下降，同时脊髓组织中Th1、Th17谱系关键转录因子T-bet、RORγt的mRNA表达也被显著抑制。上述结果证实，TLR4并非仅仅局限性地调控中枢局部炎症，而是通过串接外周Th1/Th17细胞分化与中枢胶质炎症反应，成为自身免疫性神经炎症的关键调控节点。
在获得基因层面机制证据的基础上，团队进一步开展转化干预研究，采用小分子TLR4拮抗剂TAK-242进行体内给药，并设置预防性给药、发病中期给药、疾病高峰期给药三种不同的干预策略。实验结果表明，造模前后的预防性干预有效，更为关键的是，在疾病已经发病之后启动治疗，依然能够显著降低临床评分、延缓疾病进展。这一发现证明TLR4抑制剂兼具预防与治疗双重效果，具备良好的临床转化潜力。
2026-10-13