近期，我校生命科学学院智能营养工程实验室郭小华教授团队在AI4Peptide领域持续取得研究成果。继基于自主平台Peptide_MDI从小麦醇溶蛋白中智能挖掘出高亲和力CaSR靶向肽、利用物理信息驱动策略从头设计黄嘌呤氧化酶抑制肽之后，该团队又将“智能筛选-结构优化-靶标验证-细胞内递送”闭环拓展到Keap1-Nrf2抗氧化通路，9月27日，相关成果以Design of Wheat Protein-Derived Keap1-Targeting Antioxidant Peptides: Integrating Intelligent Screening, ProteinMPNN-Guided Sequence Optimization, and TAT-Fused Delivery为题，发表在药物化学国际权威期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上（论文链接https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c02030）。
该研究通过自主构建的Peptide_MDI平台，从小麦醇溶蛋白生成2798条虚拟寡肽，经过分子对接、Prodigy结合自由能预测、PyRosetta界面分析、抗氧化/毒性/溶解性/胃肠稳定性等多属性筛选，以及分子动力学模拟，获得候选肽KCENEECTFP。该肽可占据Keap1 Kelch口袋，在H₂O₂损伤的IPEC-J2细胞中调控Keap1-Nrf2轴、降低ROS与炎症因子水平，表现出明确抗氧化与肠道上皮细胞保护潜力。
靶向Keap1受体的活性肽的智能筛选、优化及融合递送示意图。生科学院供图
为进一步提升肽的序列-结构适配性，团队将KCENEECTFP-Keap1复合物经PyRosetta FastRelax优化后输入ProteinMPNN进行结构约束下的序列重设计，生成并去重得到60条候选序列。经“对接+亲和能+20 ns分子动力学+MM/PBSA”再排序，获得优化肽SCDCPSCLYP。相比母肽，SCDCPSCLYP的ABTS、DPPH、ORAC自由基清除能力显著增强，可更好恢复SOD、GPx等抗氧化酶活性，降低MDA，抑制H₂O₂诱导的凋亡，并促进Nrf2调控及紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin恢复。表面等离子共振（SPR）证明其直接与Keap1结合，KD为7.25 μM；细胞热位移实验（CETSA）从细胞层面进一步证实了该活性肽可以与Keap1直接结合，显著提升了Keap1的热稳定性。考虑到Keap1位于细胞内，线性肽细胞膜穿透能力有限，团队在N端融合经典细胞穿膜肽TAT，构建了具有穿透能力的融合肽TAT-SCDCPSCLYP。实验显示，TAT融合未破坏Keap1结合构象，但显著增强细胞摄取，并进一步强化了Nrf2激活、NF-κB/p65抑制及细胞屏障修复效应。该研究首次证实了基于靶向递送增强抗氧化活性的关键机制。
论文系统展示了基于靶向Keap1的“虚拟筛选-ProteinMPNN结构优化-SPR/CETSA靶标验证-TAT递送增强”的一体化范式，为肠道稳态调控和精准干预提供了新分子与新方法。该研究由智能营养工程实验室（Laboratory of Intelligent Nutrition Engineering，LINE）完成，2023级博士生余天飞、2023级硕士生林倩为并列第一作者，郭小华教授为唯一通讯作者。
近年来，郭小华教授团队致力于将人工智能技术系统性地引入生命科学研究，提出“智能营养工程”这一特色方向，旨在借助深度学习与数据挖掘手段系统解析营养干预的分子机制，发现并设计具有生物活性的功能分子，进而发展基于合成生物学的精准生物制造技术。围绕该方向，团队已在食品科学、药物设计等领域发表系列研究，研究成果包括J. Agric. Food Chem (2026)、Eur. J. Med. Chem (2026)、Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. (2024)等。相关研究得到了湖北省重点研发计划、湖北省新工科实践基地建设项目、中央高校基本科研业务费及校级学术创新团队等项目支持。
2026-09-30